高中生物教学中的表观遗传学案例
摘要：2019年人教版教材提供了两个经典的“毛色”相关的表观遗传学案例，分别是“不完全显性”和“共显性”的遗传现象。通过回顾上述案例的研究历程，逐步阐明相关机制以加深学生对表观遗传现象的理解，并引导其思考表观遗传学与经典遗传学的内在联系。关键词：表观遗传学 经典遗传学 DNA甲基化 染色体失活
中图分类号 Q-49 文献标志码 E
1900 年，孟德尔规律的再发现诞生了经典遗传学，其影响之广泛、传播之迅速不亚于进化学说的提出。此后10年，大量遗传学数据相继发表，孟德尔的拥趸者与反对者各执其词。结束上述争论的是摩尔根及其同事的果蝇杂交实验，随后，染色体遗传学说的提出标志着经典遗传学的兴起。
20世纪60年代，随着对基因本质的阐明和中心法则的扩充和完善，“基因如何控制性状”这一核心问题仿佛已然被解决。然而，近年来越来越多的证据表明，除去基因（碱基排序）之外，还存在一系列复杂和精细的调控机制，共同决定着性状的形成。科学家将后者称为表观遗传学（Epigenetics），区别于以基因为核心的经典遗传学。
21世纪的表观遗传学崭新且富有活力，已经成为遗传学领域中不可或缺的组成。为了紧跟科学前沿，2019年版人教版《必修2·遗传与进化》中增加了表观遗传概念，旨在帮助学生更深入地理解基因表达与性状的关系。那么，在高中生物教学过程中，教师如何在学生所熟悉的（经典遗传）概念体系中引入新的表观遗传概念呢？对于前者而言，后者是挑战还是完善呢？在讨论上述问题之前，先来看教科书中提供的两个“令人困惑”的遗传现象。
1 小鼠毛色杂交实验
教材案例1：纯合黄色小鼠（AvyAvy）与纯合黑色小鼠（aa）杂交，F1代没有表现出黄色，反而呈现出介于黄、黑色的一系列过渡类型。
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不难想象，上述现象曾给遗传学家们带来过怎样的困扰。自然界中类似的现象比比皆是，就连摩尔根都曾因为小鼠体色的遗传问题对孟德尔规律产生过怀疑。遗传学家们将这种F1代“融合”了双亲性状的现象统称为“不完全显性”。在表观遗传概念建立之前，人们无法解释上述现象的内在机制。
1999年，Emma Whitelaw等通过对上述案例的分析，终于揭开了表观遗传机制的冰山一角。此前，科学家们已经知道小鼠毛色的深浅主要由Avy基因所决定。当Avy基因正常表达时，小鼠毛色呈现黄色，反之则为黑色。Emma等检测了不同毛色的F1小鼠，发现Avy基因的表达水平越高，其毛色越接近黄色亲本。科学家所面临的关键问题是：为何基因型相同（Avya）的F1小鼠会产生不同的毛色性状？决定Avy基因差异表达的因素是什么？首先，F1小鼠均处于相同的培养条件下，因此环境因素被排除；再者，测序结果显示不同F1小鼠的Avy基因完全一致，并无基因突变发生。难道除了基因和环境外，还存在其他调控基因表达的机制么？答案是肯定的。早在20世纪80年代，科学家们在体外相关实验中就已经证实，哺乳动物细胞中的DNA甲基化水平会影响基因的转录水平，且两者呈负相关。
DNA甲基化是最早被鉴定出来的表观遗传学修饰。实际上，组成DNA的四种碱基中，只有部分胞嘧啶（C）能被甲基化，具体表现为在胞嘧啶的5′碳位上共价结合了一个甲基基团。这种看似微小的碱基修饰，虽然没有改变碱基排序，但的确影响着基因的表达。依据体外实验的结果，科学家曾提出过一种模型来解释DNA甲基化的作用机制。如图1所示，当启动子区域的甲基化程度较高时，基因则处于“关闭”状态。形象点说，导致小车无法前行的因素可能仅仅只是路边的“指示牌”。
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在环境和基因都一致的前提下，科学家们检测了F1小鼠的甲基化水平。如其所愿，不同F1小鼠的甲基化水平呈现出差异。确切来说，是Avy基因上游调控序列的甲基化水平不同，间接影响了Avy 基因的表达。调控序列的甲基化程度越低，Avy基因的表达量越高，小鼠毛色越黄。该结果证实了DNA甲基化在小鼠体内也发挥着（与体外）类似的调控作用，拓展了人们对“基因控制性状”的认知。这意味着在基因（碱基序列）不变的前提下，表观遗传也能导致性状的改变。上述观念的更迭，从新教材的改进中可见一斑：必修2中第四章第二节的标题从“基因对性状的控制”变为“基因表达与性状的关系”。
2 毛色相间的猫
教材案例2：某种猫的毛色由X染色体上的基因所决定，雄猫有2种表现型：黄色（XOY）、黑色（XBY），而雌猫除了黄色（XOXO）、黑色（XBXB）以外，还有一种表现为黑黄相间（XOXB）的毛色。
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案例1中的DNA甲基化是基因层面上的表观遗传修饰。而科学家通过对染色体变异的研究，得出结论：正确的染色体数是保证正常性状的基础。一旦染色体数目发生改变，其所携带基因的拷贝数必然发生变化，进而影响后续的表达。例如，21号三体综合征的患者体内并没有相关致病基因，其发病原因为“多余”的21号染色体上基因过量（异常）表达。然而，生命科学的魅力就在于那些容易让人忽略的例外中——“女性有两条X染色体，而男性只有一条，如何保证X染色体上的基因正确表达呢？”上述问题的答案就蕴藏在对案例2的研究之中。
与其他哺乳动物一样，猫的毛色受毛囊中的黑色素细胞所影响，具体而言，受该细胞中X染色体上色素合成相关基因所决定。首先，科学家们检测了黄色雄猫（XOY）和雌猫（XOXO）中色素基因的表达情况，结果显示XO基因的表达水平在两者中一致。这意味着，尽管染色体数目不同，但X染色体上的基因表达水平在两性中基本相同。这一现象被称为剂量补偿，英国遗传学家玛丽·里昂曾在20世纪60年代对剂量补偿的作用机制提出如下假说：雌性个体携带2条X染色体，但在发育早期（胚胎时期）会随机失活一条。
案例2的研究者即将为上述假说提供有力的证据。为什么雌猫（XOXB）会呈现黑黄相间的“共显性”表型呢？科学家们发现，在早期发育过程中，胚胎细胞的确发生了染色体失活的现象。简单来说，基因型相同的多个胚胎细胞（XOXB），在经历染色体的随机失活后变成XO细胞或XB细胞（另一条染色体上的基全部失活）。随着细胞分化，XO或XB黑色素细胞相间分布，因此表达出黑黄相间的表型。
X染色体失活是一个完美的表观遗传案例。事实上，XO 与XB 黑色素细胞的基因完全相同（均为XOXB），但两者所表达的性状却截然相反。X染色体失活的原理尚不明确，但肯定离不开一个名为Xist的基因的作用。该基因的转录产物Xist RNA 参与染色体中组蛋白的表观遗传修饰。在失活过程中，激活基因的组蛋白修饰被逐一除去，取而代之的是关闭基因的组蛋白修饰。案例2进一步说明了这种抑制性的表观修饰是永久性的，即使胚胎细胞已分裂分化成黑色素细胞。
尽管近年来表观遗传领域大放异彩，但是毋庸置疑的是，科学家们在20世纪所构建的经典遗传概念体系依然起着基石的作用。无论是在生命科学史或高中生物教学中，表观遗传机制的阐明是经典遗传学的完善和补充。一方面，对表观遗传现象的研究揭开了不完全显性、共显性等（非常规）遗传现象的神秘面纱；另一方面，对DNA甲基化、组蛋白修饰等调控机制的阐明，有助于学生理解基因的选择性表达：为何在遗传物质相同的前提下，不同组织细胞的形态和功能却呈现出如此明显的差异。相信在不久的将来，表观遗传学与经典遗传学的联系会愈发紧密，共同揭示令人着迷的遗传奥秘。
参考文献：
［1］ Morgan，H.，Sutherland，H.，Martin，D. et al. Epigeneticinheritance at the agouti locus in the mouse［J］. Nat Genet，1999，（23）：314–318.
［2］ LYON，M. Gene Action in the X-chromosome of the Mouse（Mus musculus L.）. Nature，1961，（190）：372–373.
［3］ 内莎·凯里. 遗传的革命［M］. 重庆：重庆出版社，2016：117-119.
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